Biologia

Vanha idea, uusi biologian mukautus
Biologia ei ole uutta; Ihmisen kasvuhormonin, insuliinin ja punasoluja stimuloivien aineiden kehitys tapahtui vuosikymmeniä sitten, mutta kohteet ovat lisääntyneet eksponentiaalisesti uuden geneettisen tiedon ja uuden ymmärryksen myötä solunsisäisistä kaskadeista ja sairausprosesseista. Biologian kehittämisessä käytettyjä tieteenaloja ovat genomiikka ja proteomiikka sekä mikrosiru-, soluviljely- ja monoklonaalisten vasta-aineiden teknologiat.

Kasvava tietämys genetiikasta ja soluprosesseista johtaa mahdollisiin uusiin biologisiin (ja lääke)kohteisiin proteiinintuotantoprosessin jokaisessa vaiheessa. Tämä johtaa uusiin hoitoihin, jotka puolestaan ​​johtavat uuteen ymmärrykseen sairauksista.

Biologiat ovat tunnistaneet uusia kohteita anemian, kystisen fibroosin, kasvuvajeen, diabeteksen, hemofilian, hepatiitin, sukupuolielinten syylien, siirteen hylkimisreaktion ja syöpien hoidossa. Biologiat ennustavat geneettistä taipumusta sairauksiin, kuten Parkinsonin tautiin. Lääkkeettömät biologiset aineet sisältävät viljellyt kudokset ja immuunijärjestelmää hillitsevät aineet transplantaatiota varten ja kasvutekijät kudosten palauttamiseksi sairauksien, kuten diabeettisten jalkahaavojen, hoitoon.

Pienimolekyylisten lääkkeiden tapaan biologisten aineiden tutkimus ja kehittäminen on kallista ja riskialtista, ja se päättyy usein epäonnistumiseen. Lääkeyritykset keskittyvät yleisimpiin sairauksiin ja tiloihin, kun taas biotekniikalla on ollut tapana kohdentaa vaikeammin hoidettavia väestöryhmiä, jotka olisivat liian pieniä, jotta lääkeyritykset eivät pysty kattamaan lääkekehityskustannuksia. Kuitenkin uudemmat biologiset lääkkeet kohdistuvat myös laajalle levinneisiin sairauksiin, joilla on syvällisiä seurauksia: 20 dollaria,000 dollaria vuodessa maksavalla lääkkeellä, joka on hyödyllinen yhdelle henkilölle sadasta,000 on paljon vähemmän vaikutusta terveyssuunnitelman kustannuksiin. rakenteeltaan kuin 5 dollarin 000-vuosittainen lääke, joka on hyödyllinen yhdelle sadasta ihmisestä.

Monet seuraavista hittielokuvista voivat hyvinkin olla biologisia aineita. Kaksi diabeteslääkettä, Symlin (pramlintidiasetaatti) ja Exenatide (synteettinen eksendiini-4), täyttävät biologisen lääkkeen määritelmän. Samoin monoklonaaliset vasta-aineet ja TNF-estäjät sekä angiogeneesin estäjät – kuten äskettäin julkaistu Avastin (bevasitsumabi) ja Erbitux (setuksimabi).

Biologian orgaaniset alkuperät
Tällä hetkellä ei ole yksinkertaista tapaa määritellä kaikkia lääkkeitä, joiden on raportoitu olevan biologisia. On olemassa useita ryhmiä, jotka haluavat määritellä biologiset aineet eri tavoin. Jotkut soveltaisivat biologisten aineiden tiukkaa määritelmää, jonka mukaan näillä tuotteilla on kaksi kriittistä ominaisuutta, jotka erottavat niiden fyysisen koostumuksen kemiallisesti johdetuista lääkkeistä: vain elävät järjestelmät voivat tuottaa niitä, ja biologiset aineet ovat suhteellisen suuria molekyylejä, joilla on luonnostaan ​​heterogeeninen rakenne, joka voi sisältää satoja aminohappoja.

Jotkut ryhmät laajentaisivat biologisten aineiden määritelmää kattamaan kaikki orgaanisista molekyyleistä koostuvat aineet, olivatpa ne kuinka pieniä tahansa. Toiset taas ajattelevat, että mitä tahansa biologisesti johdettua tuotetta voidaan kutsua biologiseksi, ja vielä enemmän ajattelevat, että minkä tahansa monimutkaisen molekyylin – valmistustavasta riippumatta – pitäisi kuulua tähän luokkaan. Muita aineita ovat aineet, joita syntyy muissa organismeissa, mutta jotka eivät ole kovin monimutkaisia, kuten estrogeenihormonit, jotka on uutettu tiineyden tamman virtsasta (Premarin).

Riippumatta siitä, mitä määritelmää käytetään, sitä on todennäköisesti muutettava, kun uusia tuotteita tuodaan markkinoille. Muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta tässä artikkelissa käytetään määritelmää, jonka mukaan biologiset aineet ovat joko mikro-organismin tai mamallisolun luomia ja ovat suuria monimutkaisia ​​molekyylejä, joista suurin osa on proteiineja tai polypeptidejä.

Kemiallisten lääkkeiden valmistusprosessi on suhteellisen hyvin määritelty, mikä mahdollistaa näiden lääkkeiden valmistamisen tasaisesti suuria määriä. Biologisilla aineilla on kuitenkin monimutkainen tuotantoprosessi, joka tuottaa pieniä määriä. On vaikeaa skaalata biologisia aineita varhaisessa analyysissä ja prekliinisissä testeissä käytetyistä laboratoriomääristä suurempiin eriin ja säilyttää tuotteen puhtaus ja erien välinen vastaavuus.

Biologiat ovat usein erittäin herkkiä fysikaalisille olosuhteille (lämpötila, leikkausvoimat, kemiallinen faasi ja valo) ja entsymaattiselle toiminnalle. Ne vaativat yleensä monimutkaisia ​​biomäärityksiä erän vapautumisen ja stabiilisuuden arvioimiseksi, eikä kemiallisia identiteetin ja puhtauden testejä.

Kuinka ne toimivat biologiassa
Biologisen lääkkeen terapeuttinen kohde on aina geeni tai proteiini. Se, että geneettinen informaatio dekoodataan samalla tavalla kaikkien solujen kesken lajista riippumatta, antaa ihmisille mahdollisuuden tutkia matojen tai seeprakalojen geenien toimintaa.

Yhdistelmä-DNA, tärkeä prosessi biologisten aineiden tuottamiseksi, vaatii DNA:n eristämisen ihmissoluista ja mahdollisesti kyseisen DNA-segmentin modifioimista, sen liittämistä bakteereihin tai nisäkässoluihin ja kyseisen organismin tai solun saamista ilmentämään sitä. Kehitysprosessissa on useita vaiheita: proteiineja koodaavien geenien paikantaminen, geenien kloonaus, geeneihin liittyvien proteiinien lisääntyminen, proteiinien roolin määrittäminen sairausprosessissa ja sen jälkeen mahdollisen hoidon kehittäminen.

Kaikille uusille tunnistetuille proteiineille tehdään sarja solupohjaisia ​​määrityksiä, jotka antavat tietoa siitä, kuinka tietty proteiini muuttaa biologista prosessia. Tehon määrittämisessä biomäärityksissä käytetään elävien organismien tai kudosten biologisia indikaattoreita. Näitä voivat olla solupohjaiset kudosviljelmät, mikrosiru-ilmentämistekniikka, knockout-eläinmallit, siirtogeeniset eläinmallit ja antisense- tai vasta-aineteknologia (esim. diagnostinen vasta-ainekarakterisointi).

Immuunireaktioiden mahdollisuus biologisiin lääkkeisiin on suurempi kuin kemiallisiin lääkkeisiin. Kemiallisten lääkkeiden molekyylit ovat liian pieniä, jotta niitä voitaisiin pitää immunogeenisinä, eikä immuunijärjestelmä yleensä tunnista niitä "tunkeutujiksi". Biologisilla lääkkeillä ihmisen immuunijärjestelmä voi lääkkeestä riippuen tunnistaa nopeasti molekyylin ja muodostaa sitten immuunivasteen poistaakseen suuren molekyylin, jota se pitää vieraana aineena. Tämä voi tuhota – tai harvoissa tapauksissa lisätä – biofarmaseuttisen aineen aktiivisuutta.

Melkein kaikki biologiset aineet voivat indusoida vasta-aineiden tuotantoa, vaikka useimmilla vasta-aineilla on hyvänlaatuisia kliinisiä seurauksia. Vasta-aineet voivat johtua pienistä kontaminanttien fragmenteista, kosketuksesta potilaan seerumin kanssa tai annoksen jälkeisistä entsymaattisista kaskadeista.

Biologisten tuotteiden monimutkainen valmistus
Biologisten makromolekyylien hauraus ja biologisia aineita tuottavien elävien solujen herkkyys asettavat monimutkaiset valmistusvaatimukset käymiselle, aseptiselle käsittelylle, varastoinnille ja testaukselle. Vaikka kemiallisen lääkkeen aktiivinen ainesosa on yleensä ainutlaatuinen molekyyli, jolle tehdään vakiintuneet analyyttiset testit, biologisten aineiden osalta aktiivinen komponentti on usein osa suurta makromolekyyliä. Tämä makromolekyyli on puolestaan ​​alkuperäisen proteiinin tai polypeptidin ja muiden biologisten aineiden modifikaatio, jota ei ehkä voida selvästi karakterisoida. Proteiini- ja polypeptidituotteet voivat sisältää vaihtelevia komplekseja, mikä tarkoittaa, että niillä on vaihteleva määrä identtisiä komponentteja molekyyleissä. Myös biologisilla aineilla voi olla eroja pintasokereissaan (glykosylaatiossa) tai laskostumiskuvioissaan riippuen siitä, miten niitä tuotetaan. Biologisilla aineilla on myös mahdollisuus lähtöaineiden mikrobiologiseen kontaminaatioon.

Koska biologiset aineet ovat usein heterogeenisiä molekyyleissä ja/tai polypeptideissä, niillä on epäpuhtausprofiili, joka riippuu – ja voi vaihdella – kunkin erän valmistamiseen ja testaamiseen käytetyistä prosesseista. Biologisten aineiden kohdalla proteiiniseos on määriteltävä ja aktiivinen aine ja tukiaineet on karakterisoitava. Toisin sanoen tuotteen ei tarvitse olla homogeeninen, jos biologinen aine toimii molekyyliryhmän kautta. Esimerkiksi veri on biologinen aine (US Food and Drug Administrationin luokituksen mukaan), joka ei koostu yhdestä yhtenäisestä molekyylistä.

Tämä ei tarkoita, että biologisen valmistuksen laadunvalvontatoimenpiteistä puuttuisi; itse asiassa on juuri päinvastoin. Tyypillinen kemiallisen lääkkeen valmistusprosessi voi sisältää 40–50 kriittistä testiä. Biologisen aineen prosessi voi sisältää 250 tai enemmän. Biologisessa tuotannossa käytetään erikoisprosesseja, jotka eivät aina muistuta kemiallisten lääkkeiden valmistukseen käytettyjä tiloja, koneita tai laitteita. Uusien tilojen rakentaminen ja validointi on suhteettoman kallista ja myös aikaa vievää. Tämä selittää maailmanlaajuisen biovalmistuskapasiteetin puutteen ja kustannuseron biologisten ja kemiallisten lääkkeiden välillä.